Моделирование третичной и четвертичной структуры протеинов методами калибровочной теории поля

Название разработки

Моделирование третичной и четвертичной структуры протеинов методами калибровочной теории поля.

Назначение

Результаты могут быть использованы для анализа структуры мишени в высокоэффективном фармакологическом скрининге, а также для разработки новых подходов и методов лечения и лекарств нового поколения.

Описание, характеристики

Биологическая функция белка в решающей степени зависит от его трехмерной формы. Неправильное сворачивание белка (мисфолдинг) является распространенной причиной потери биологической функции белка. Неправильно свернутые белки могут быть опасны, даже вызывать смертельный исход. Нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона, диабет типа-II, а также многие формы рака вызваны неправильным фолдингом некоторых белков. В методе используется возможность вызвать целенаправленный и контролируемый переход мисфолдинга в тщательно подобранном белке-мишени, который позволяет вывести из строя патогенный микроорганизм. Мы разрабатываем методику, которая является полностью новой в контексте исследования и разработки действующих веществ. Применены принципы современной прикладной математики, в частности, мощной методологии математической и теоретической физики, объединяя разработанный метод с эффективными подходами к экспериментальному анализу структуры и функции белка. В настоящее время наиболее амбициозные вычислительные подходы к моделированию структуры белков основаны на классической молекулярной динамике, что позволяет описывать процессы фолдинга белка в случае только коротких и быстро сворачивающихся белков. Однако, для реализации описания третичной и четвертичной структуры на больших пространственных и временных масштабах такой подход требует вычислительной мощности в 5-6 порядков больше, чем технически возможно в настоящее время. Чтобы решить эту проблему, необходимо применять подходы теории поля, что позволяет естественным образом ввести коллективные степени свободы и нелинейные топологические структуры в белке на основе фундаментальных принципов калибровочной симметрии. Мы следуем ранее развитому подходу, который используют описание локальной геометрии белков на основе формализма дискретных координат Френе. В соответствии с этим формализмом белки считаются одномерным дискретным многообразием, что полностью определяет функционал свободной энергии, который зависит исключительно от углов кривизны и кручения. При вращении локальная система координат преобразуется как дублет динамических переменных двумерного Абелева мультиплета Хиггса. Этот подход позволяет параметризовать трехмерную структуру главной белковой цепи с точностью до 1А. При этом, количество параметров на несколько порядков меньше, чем при использовании молекулярной динамики. В рамках этого подхода структура главной белковой цепи параметризуется суперпозицией одномерных солитонов (кинков). Ранее было показано, что есть конфигурации кинков, которые образуют естественные молекулярные мишени для воздействия на биологическую функцию данного белка. В данном аспекте, этот подход будет применяться для разработки новых инструментов изучения и классификации структурных особенностей белков с целью разработки новых лекарств и методов лечения.

Преимущества перед известными аналогами

Не имеет известных аналогов.

Область(и) применения

биология, фармация и медицина

Правовая защита

объект авторского права: статья

Стадия готовности к практическому использованию

Статья опубликована: Bornyakov, V. G., Boyda, D. L., Goy, V. A., Molochkov, A. V., Nakamura, A., Nikolaev, A. A., & Zakharov, V. I. (2017). New approach to canonical partition functions computation in Nf=2 lattice QCD at finite baryon density. Physical Review D, 95(9)10.1103/PhysRevD.95.094506

Авторы

Молочков А.В., Чернодуб М.Н., Гой В.А., Ниеми А.Д., Корнеев А.А. Ткачев О.Г., Бегун А.М., Дурман К.С., Герасименюк Н.В., Любимов С.Д.